Rüstem Paşa, 1500 yılında Hırvatistan topraklarında doğmuştur.

Devşirme usulü ile çocuk yaşta enderun mektebine alınmış. İyi bir eğitimden geçtikten sonra Diyarbakır valiliği yapmıştır.

3. Vezir iken Şehzade Cihangir ve Şehzade Bayezid'in sünnet düğünü ile beraber Kanuni Sultan Süleyman'ın kızı Mihrimah Sultan ile evlenmiştir. Evlilik sonrası Damat ünvanını almıştır.

28 Kasım 1544 tarihinde Hadım Süleyman Paşa'nın azledilmesi ile yerine sadrıazam (Başbakan) olarak getirilmiştir..

6 Ekim 1553 tarihinde Şehzade Mustafa'nın şehadeti sonrası görevden alınmıştır.

* * *

Kendisinden sonra gelen Kara Ahmet Paşa'nın idamından sonra 29 Eylül 1555 tarihinde tekrar 2. defa sadrıazam olmuştur.

10 Temmuz 1561 ölüm tarihine kadar idarede kalmıştır.

* * *

Mihrimah Sultan ile evliliği nedeni ile hakkında bir çok dedikodular olmuştur. Şehzade Mustafa'nın ölümünde Hürrem Sultan ile birlikte parmağı olduğunu iddia eden fitnecilerde olmuştur..